La principal causa de la depresión es el trauma que las personas sufren por un excesivo trabajo, estudio, etc., que les desarrolla un estrés excesivo que afecta el alma o espíritu de la persona. El demasiado esfuerzo laboral que cumplen las personas en sus lugares de trabajo, oficinas, fábricas en las ciudades y grandes urbes impide o anula el desarrollo de las relaciones sociales y sexuales con mayor efectividad. En las zonas campestres no hay tanta depresión debido al esfuerzo laboral.
El estrés es la otra causa fundamental de la depresión. El estrés es producido por tensiones en la vida, problemas de familia, trabajo o estudio y manifestarse de muchas formas, desde la fatiga a la angustia más atroz. Existen varias situaciones que producen estrés, puede ser la muerte de un familiar próximo o de un amigo, una enfermedad crónica, abuso de drogas y alcohol y medicamentos, problemas interpersonales, una desilusión en el hogar, en el trabajo o en la escuela (en los adolescentes, por ejemplo, puede darse por la ruptura de relaciones con el novio o la novia, perder una materia o el divorcio de los padres), dificultades financieras, divorcio pueden ocasionar síntomas de depresión que sostenidos a lo largo del tiempo pueden desencadenar en una depresión clínica.

Muchos científicos consideran que existen factores biológicos en el cerebro, que generan una deficiencia de neurotransmisores (norepinefrina, serotonina, dopamina); estas sustancias químicas permiten que las neuronas o células cerebrales se comuniquen entre sí. Si hay muy poca cantidad de estas sustancias necesarias para el cerebro, se podría presentar la depresión. Para este tipo de depresión existen algunos medicamentos antidepresivos que producen mayores cantidades de la sustancia química necesaria o bien, hacen que esas sustancias funciones con más eficacia.

Aparentemente el factor psicológico es el mas importante ya que desencadena la depresión allí, motivos tan fuertes como la separación de los padres afecta y deprime a los niños – hijos; la muerte de un padre o una madre o un hermano de mucha estima afecta al familiar comprometido; el abandono de la esposa o esposo afecta seriamente a la pareja, especialmente a la mujer; el miedo a enfrentar su realidad deprime a la persona, etc.

También se considera que los genes podrían predisponer a una persona (o varios miembros de una familia) más que a otra a que sufra depresión severa. Esto parece darse en el caso del trastorno bipolar. Los estudios de familias con miembros que padecen del trastorno bipolar en cada generación, han encontrado que aquellos que se enferman tienen una constitución genética algo diferente de quienes no se enferman. Sin embargo, no todos en la familia tienen disposición genética para sufrir este trastorno bipolar. En algunas familias la depresión severa se presenta generación tras generación; sin embargo, la depresión severa también puede afectar a personas que no tienen una historia familiar de depresión; sea hereditario o no, el trastorno depresivo severo está a menudo asociado con cambios en las estructuras o funciones cerebrales.